Stwardnienie zanikowe boczne (ALS) jest chorobą neurodegeneracyjną z zaburzeniami ruchowymi, która prowadzi do porażenia pacjenta i późniejszej śmierci. Ponieważ ALS jest chorobą bez wyleczenia lub skutecznego leczenia, kannabinoidy CBD są przedstawiane jako cząsteczki zdolne do opóźniania symptomatologii, przy jednoczesnej poprawie jakości życia pacjentów.
Główną przyczyną tej patologii jest postępująca śmierć neuronów odpowiedzialnych za przekazywanie impulsu nerwowego do mięśni, znanych również jako neurony ruchowe. Znalezione głównie w istocie szarej rdzenia kręgowego (jego wewnętrznej części), wraz ze wzrostem ich śmierci, słabość kończyn wzrasta (zazwyczaj wpływa na jeden typ najpierw rozprzestrzenia się na drugi). Prowadzi to do zaniku mięśni, który będzie ewoluował w końcowych etapach w kierunku całkowitego paraliżu, który zwykle powoduje niewydolność oddechową, która prowadzi do śmierci pacjenta. Ponadto w trakcie rozwoju choroby występuje inna wtórna symptomatologia związana z bólem, brakiem apetytu lub brakiem snu.
ALS został po raz pierwszy opisany w 1869 r., przez francuskiego lekarza JM Charcota. Dzisiaj jest uważana za rzadką chorobę, ponieważ wartość rozpowszechnienia odzwierciedla, że na około 100 000 mieszkańców cierpi na nią około 2 osób. Podczas gdy stan jest zwykle częstszy u mężczyzn niż u kobiet w stosunku 3 do 1. Większość przypadków uważa się za sporadyczne, około 90%, podczas gdy pozostałe 10% to przypadki pochodzenia rodzinnego, czyli że istnieje genetyczne dziedzictwo. Pestycydy, metale ciężkie, a nawet nadmiar aktywności fizycznej był przedmiotem badań bez bezpośredniego związku, ponieważ nie stwierdzono istotnych różnic w badanych populacjach. Jednak w obu przypadkach zidentyfikowano wiele białek i genów odpowiedzialnych za wyzwolenie ALS. W latach dziewięćdziesiątych pierwszą zidentyfikowaną mutacją był gen białka SOD1, który uczynił go najbardziej badanym. Dopiero w 2006 roku TDP43 został zidentyfikowany jako inne białko, którego mutacja jest związana z ALS. W ostatnich latach inne geny zostały dodane do listy zaangażowanych mutacji, takich jak FUS, lub częściej gen W latach dziewięćdziesiątych pierwszą zidentyfikowaną mutacją był gen białka SOD1, który uczynił go najbardziej badanym. Dopiero w 2006 roku TDP43 został zidentyfikowany jako inne białko, którego mutacja jest związana z ALS. W ostatnich latach inne geny zostały dodane do listy zaangażowanych mutacji, takich jak FUS, lub częściej gen W latach dziewięćdziesiątych pierwszą zidentyfikowaną mutacją był gen białka SOD1, który uczynił go najbardziej badanym. Dopiero w 2006 roku TDP43 został zidentyfikowany jako inne białko, którego mutacja jest związana z ALS. W ostatnich latach inne geny zostały dodane do listy zaangażowanych mutacji, takich jak FUS, lub częściej genC9orf72 . Należy zauważyć, że w zależności od tego, które białko jest zaangażowane, oprócz wywołania symptomatologii charakterystycznej dla ALS, można również odzwierciedlić obraz demencji. W każdym razie większość mutacji w tych genach generalnie powoduje błędne fałdowanie białka, aw konsekwencji błędy funkcjonalne, które powodują śmierć neuronów ruchowych.
Wśród tych zdarzeń można znaleźć: agregację białek jako czynnik wyzwalający śmierć komórek (wady białkowe zapadają się na układy neuronalne powodując śmierć); niepowodzenia w oddychaniu komórkowym neuronów ruchowych, które wyzwalają stres oksydacyjny (są to duże neurony z bardzo długimi aksonami, które łączą się z mięśniami, a zatem ich wydatek energetyczny jest większy); nadmiar glutaminianu w synapsach, które promują ekscytotoksyczność (glutaminian jest neuroprzekaźnikiem, który aktywuje neurony ruchowe, ale nadmierna aktywacja może prowadzić do śmierci); wyraźna aktywacja glejowa związana ze wzrostem stanu zapalnego (przez astrocyty, które są głównym neurologicznym nośnikiem troficznym i mikrogleju podczas emulowania funkcji układu odpornościowego, ale w obrębie centralnego układu nerwowego) itp.
Jednakże fakt, że przez wiele lat istniały tylko dowody na zmutowane białko SOD1 odpowiedzialne za chorobę, utrudnia badania nad samą patologią i możliwymi lekami do jej leczenia. Wiele cząsteczek i leków zostało przetestowanych z pewnym powodzeniem w badaniach przedklinicznych, ale w momencie skakania do kliniki i prób z pacjentami nie osiągnęło oczekiwanego rezultatu. Dlatego od lat dostępny był tylko riluzol jako zatwierdzony lek, cząsteczka skoncentrowana na zapobieganiu ekscytoksyczności spowodowanej glutaminianem, ale z ograniczonym oknem terapeutycznym. W 2017 r. Zatwierdzono drugą cząsteczkę do leczenia ALS, zwaną edaravone. Związek ten, skoncentrowany na zmniejszaniu stresu oksydacyjnego, ma lepsze wyniki w przypadkach wczesnej diagnozy. Wreszcie jest masitinib, trzeci związek bez jego aprobaty skupiał się na łagodzeniu zapalenia glejowego, które miało dobre wyniki w badaniach przedklinicznych i klinicznych. Ta sytuacja odzwierciedla potrzebę znalezienia nowych cząsteczek, które mogą służyć lepszej odpowiedzi terapeutycznej.
Dlaczego zatem kanabinoidy powinny być uważane za przydatne cząsteczki do leczenia ALS? Po pierwsze, ponieważ kannabinoidy zostały już udowodnione jako dobre środki terapeutyczne w innych patologiach neurodegeneracyjnych, na przykład choroba Alzheimera lub choroba Parkinsona. Po drugie, kannabinoidy mogą mieć znaczącą przewagę nad innymi cząsteczkami lub lekami, a mianowicie, że są to cząsteczki o szerokim spektrum działania. W przeciwieństwie do wyżej wymienionych leków, które skupiają się tylko na jednym patologicznym aspekcie choroby, kannabinoidy mogą poradzić sobie z więcej niż jednym naraz. Jest dobrze znany ze swoich właściwości neuroprotekcyjnych, przeciwutleniających, przeciwzapalnych itp.
Pomysł ten kontrastuje jednak z faktem, że istnieje niewiele eksperymentów farmakologicznych na modelach zwierzęcych, a jeszcze mniej na poziomie klinicznym. W rzeczywistości najbardziej istotne badania na pacjentach przeprowadzono od 2010 r. Skupiono się na zastosowaniu Δ 9- THC tylko w leczeniu wtórnych objawów choroby. Prawdę mówiąc, spodziewanych wyników nie spodziewano się ze względu na wysokie stężenie, ponieważ odnotowano efekty wynikające z psychoaktywności kannabinoidu.
Co dokładnie wiadomo o modelach przedklinicznych i modelach eksperymentalnych ze zwierzętami? Wykorzystanie modeli eksperymentalnych umożliwiło badanie układu endokannabinoidowego w obrębie choroby, i podobnie jak w innych chorobach, zaobserwowano, że pewne jego elementy są zmieniane i że możemy modulować te zmiany w celu dostosowania konkretnego leczenia.
W sposób wyjaśniający układ endokannabinoidowy, podobnie jak inne układy neuroprzekaźnikowe, takie jak glutaminian lub dopamina, składa się z kilku receptorów w różnych komórkach. Główne z nich to receptor CB1 (własność neuronów i którego aktywacja wywołuje psychoaktywne działanie A 9- THC) i CB2 (charakterystyczne dla komórek glejowych i mediator efektów zapalnych). Są one naturalnie aktywowane przez endogenne cząsteczki ciała (w tym przypadku tak zwane endokannabinoidy), z których najlepiej znanym jest anandamid i 2AG (2 arachidonyloglicerol), które są regulowane przez syntetyczne enzymy (NAPE-PLD i DAGL) i degradacja (FAAH i MAGL). Kanabinoidy, które pochodzą z rośliny Cannabis sativa, jak wspomniano powyżej Δ9- THC lub CBD (kannabidiol) i działają na różne elementy układu endokannabinoidowego, nazywane są fitokannabinoidami.
Wyjaśniając budowę układu endokannabinoidowego, większość przedklinicznych badań tego systemu w ramach ALS została przeprowadzona za pomocą modeli zmutowanego SOD1. Pierwsze testy farmakologiczne przeprowadzono z Δ 9-THC z myślą o zwiększeniu przeżywalności neuronów ruchowych poprzez aktywację receptorów CB1, które posiadają te komórki. Pomimo uzyskania pewnego pozytywnego efektu, potwierdzono, że za najlepsze działanie terapeutyczne odpowiada działanie receptora CB2. Dzieje się tak, ponieważ z biegiem lat rola aktywacji glejowej (astrocyty i mikroglej) staje się coraz bardziej istotna nie tyle jako konsekwencja ALS, ale jako jej przyczyna. Ponadto równolegle badania układu endokannabinoidowego w tym zmutowanym modelu SOD1 odzwierciedlały wzrost poziomów receptora CB2. W tych dwóch obiektach przeprowadzono testy farmakologiczne syntetycznego kannabinoidu AM-1241, selektywnego wyłącznie dla receptora CB2. Zabieg ten był w stanie znacznie opóźnić ewolucję choroby skorelowanej z niższą aktywacją glejową, to znaczy mniejszym stanem zapalnym. Inną badaną drogą z tymi samymi pozytywnymi efektami było zablokowanie enzymu degradacji MAGL. Gdy ten enzym jest zablokowany, poziomy endokannabinoidowego 2AG (2-arachidonyloglicerolu) rosną bardziej niż normalnie, co prowadzi do większej aktywacji głównie receptora CB2 i nieco mniej CB1.
Ponadto tę samą nadekspresję receptora CB2 stwierdzono w nowym modelu ALS ze zmutowanym białkiem TDP43. Jak to miało miejsce w modelu SOD1, uzyskano te same zdarzenia toksyczne, zgodne z aktywacją glejową z równoległą aktywacją receptorów CB2 tych komórek. Leczenie farmakologiczne przez inny selektywny syntetyczny kannabinoid, w tym przypadku HU-308, powróciło do osiągnięcia opóźnienia objawów choroby i większego przeżycia neuronów ruchowych. Co powoduje, że myszy rozwijają chorobę później z większym przeżyciem.
Podsumowując, w oparciu o fakt, że kannabinoidy zostały już wykazane jako związki terapeutyczne dla różnych chorób neurodegeneracyjnych, przy czym ALS jest chorobą, w której występuje wiele zdarzeń toksycznych, jasne jest, że strategia stosowania bezpośredniej farmakologii wobec pojedynczego celu nieskuteczne jest leczenie. Właśnie z tego powodu konwertuje kannabinoidy jako potencjalnie korzystne cząsteczki do leczenia ALS. Niezależnie od tego, czy są one pochodzenia roślinnego, czy syntetyzowane w laboratorium, informacje uzyskane z różnych testów farmakologicznych z użyciem kannabinoidów wykazały, że modulacja układu endokannabinoidowego jest rzeczywistością z pozytywnym skutkiem. A w ELA, w szczególności, Istnieje silna podstawa, by sądzić, że kannabinoidy, które pośredniczą w aktywacji receptora CB2 (którego nadekspresja może być markerem choroby) mogą pomóc pacjentom opóźnić objawy choroby, poprawić jakość życia i wydłużyć ją. Pozostaje tylko zabrać go do praktyki.
